Канцерогенез - Заридзе Д.Г.

Скачать бесплатно книгу: Канцерогенез, Заридзе Д.Г.

Год выпуска: 2004

Автор: Под ред. Д.Г. Заридзе

Жанр: Онкология

Формат: PDF

Качество: OCR

Описание: Канцерогенез — сложный многостадийный процесс, для реализации которого необходимо несколько, последовательных генетических событий. Злокачественная опухоль развивается в результате клональной экспансии клеток, которые приобретают селективное преимущество в росте вследствие одного или нескольких изменений в геноме клетки.
Тот факт, что злокачественные опухоли редко возникают de novo и что им предшествуют предраковые изменения, из которых с той или иной степенью вероятности может развиться злокачественная опухоль, был известен давно. В результате гистологических и цитологических исследований и наблюдений за больными с доброкачественными опухолями и пролиферативными, диспластическими поражениями, как, например, аденоматозные полипы толстой кишки и дисплазия шейки матки, было показано, что из них с высокой степенью вероятности развивается интраэпителиальный, а затем и инвазивный рак.
Экспериментальные исследования, касающиеся индукции опухолей с применением химических канцерогенов, привели к созданию в 60-х годах концепции инициации и промоции. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую. На стадии же промоции в клетке происходят процессы, приводящие к экспрессии опухолевого фенотипа, т. е. превращению инициированной клетки в опухолевую. Процесс возникновения и отбора новых клонов опухолевых клеток в организме лежит в основе прогрессии опухоли (теория Foulds), идущей в сторону усиления злокачественных свойств опухолевых клеток. Прогрессия включает автономизацию роста и возникновение метастатической активности.
Открытие генов и их продуктов, участвующих в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток и играющих ведущую роль в формировании опухоли, стало переломным этапом в понимании механизмов канцерогенеза. К этим генам в первую очередь относятся протоонкогены и гены-супрессоры, структурные изменения, гиперэкспрессия или потеря которых приводит к нарушению контроля нормального клеточного роста, дифференцировки и пролиферации и в конечном счете к злокачественной трансформации клетки. За последнее время были идентифицированы и клонированы десятки онкогенов и генов-супрессоров, а также других не входящих в эти две группы генов, которые участвуют в прогрессии и метастазировании опухоли. Злокачественная опухоль развивается в результате инакцивации генов-супрессоров и активации онкогенов. Накопление этих изменений приводит к прогрессивному изменению фенотипа клеток. На основании математического моделирования процесса канцерогенеза у человека было высказано предположение, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 3 до 7 независимых случайных событий. Например, при раке толстой кишки происходит инактивация генов-супрессоров (АРС, МСС, р53 и DCQ и активация протоонкогена К-ras, причем некоторые из этих изменений обнаруживаются на ранних стадиях, т. е. в аденоматозных полипах, а другие  —   на более  поздних стадиях канцерогенеза и прогрессии опухоли. Изучение наследственных синдромов, таких как, например, семейная ретинобластома и аденоматозный полипоз толстой кишки, показало, что первой ступенью процесса канцерогенеза могут быть наследуемые терминальные мутации в генах Rb и АРС. Однако для развития злокачественных опухолей необходимы дополнительные генетические изменения в соматических клетках. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений повышается при нарушениях, ведущих к генетической нестабильности, т. е. при нарушениях работы систем, поддерживающих целостность генома.
В развитии злокачественной опухоли важную роль играют и эпигенетические процессы, которые приводят к изменению фенотипа, но не сопряжены с нарушением последовательностей ДНК. К ним относится метилирование ДНК. Ряд веществ, вызывающих метилирование ДНК, являются доказанными канцерогенами для лабораторных животных.
Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, но может быть связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме клетки. Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к воздействиям, вызывающим повреждения их генома. В них также увеличивается вероятность спонтанных мутаций, так что пролиферация эмпирически может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза.
Важное значение в процессе канцерогенеза имеет приобретаемое трансформированными клетками свойство ухода от апоптоза, т. е. присущего нормальной клетке механизма клеточного самоубийства. Уход от апоптоза повышает жизнеспособность трансформированной клетки, делает ее менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям. К важнейшим приобретенным свойствам опухолевой клетки принадлежит их способность стимулировать неоангиогенез, т. е. формировать новые кровеносные и лимфатические сосуды.
Открытие теломеразы — фермента, удлиняющего концы линейных хромосом, и роли этого явления в процессе формирования опухоли является одним из наиболее значимых в области фундаментальной онкологии. В связи с тем что примерно 85 % опухолей человека обладают теломеразной активностью, можно утверждать, что реакция теломеразы участвует в канцерогенезе, следовательно, ингибирование (репрессия) теломеразы должно уменьшать вероятность развития опухоли.
Канцерогенные вещества принято делить на генотоксичные и негенотоксичные. Генотоксичные канцерогены взаимодействуют с клеткой чаще всего через метаболиты, которые ковалентно связываются с клеточными белками и ДНК и образуют аддукты. Описаны аддукты ДНК со многими канцерогенными веществами, а именно с ПАУ, ароматическими аминами, N-нитрозосоединениями и афлатоксином В1. Аддукты канцерогена с ДНК отличаются друг от друга своими мутагенными и канцерогенными свойствами. Кроме того, важное А значение имеет концентрация того или иного аддукта в тканях-мишенях. Канцероген-ДНК-аддукты выводятся из организма спонтанно или в результате репарации ДНК.
К негенотоксичным канцерогенам относятся вещества, неспособные ковалентно связываться с ДНК и образовывать аддукты. К ним относятся промоторы двухстадииного канцерогенеза, пестициды, гормоны, волокнистые материалы и т. д. Эти вещества, как правило, неспособны сами трансформировать клетки, и их канцерогенность скорее всего связана с созданием условий для преимущественного роста клеток ранее трансформированных или спонтанно, или в результате воздействия генотоксического канцерогена.
Причиной развития некоторых форм опухолей как у животных, так и у человека является вирусная инфекция. Описано несколько возможных механизмов канцерогенеза, вызываемого вирусами: а) протоонкоген содержится в вирусном геноме и интегрируется в клетку; б) вирус не содержит онкогена, однако интеграция его геномного материала в клетку приводит к нарушению регуляции экспрессии клеточных генов; в) вирусный геном персистирует в виде эписомальных или интегрированных копий, и экспрессия вирусного гена приводит к активации клеточных последовательностей, которые ответственны за пролиферацию. В результате экспериментальных и эпидемиологических исследований ряд вирусов признаны канцерогенными для человека.
Открытие феномена индивидуальной чувствительности к канцерогенным воздействиям, обусловленной наследственными особенностями организма, способствовало пониманию процесса канцерогенеза как результата взаимодействия эндогенных и экзогенных факторов (Nature and Nurture). Генетические изменения, которые наследуются и с высокой вероятностью приводят к развитию рака, обычно выражаются в мутациях одного аллеля гена-супрессора. Идентифицирован ряд генов-супрессоров, врожденные мутации которых приводят к развитию наследственных и семейных форм злокачественных опухолей. К ним относятся ген ретинобластомы (Rb), при мутации которого развивается врожденная форма ретинобласто-мы; ген-супрессор р53, врожденные мутации которого являются причиной синдрома первично-множественных опухолей Ли-Фраумени; ген адено-матозного полипоза толстой кишки (APQ и некоторые другие. Частота наличия этих мутаций среди населения крайне невелика, не более 1-5 случаев на 100 000 живорожденных младенцев. В то же время по признаку предрасположенности к развитию рака, которая определяется генами, ответственными за метаболизм канцерогенных веществ, их активацию, детоксификацию и репарацию ДНК, население полиморфно. Неблагоприятный фенотип может встречаться у 30-50 % населения. Важную роль в метаболизме канцерогенных веществ играют ферменты цитохрома Р-450, которые активируют целый ряд канцерогенных веществ. Влияние на процесс канцерогенеза оказывают ферменты, которые определяют способность ДНК к репарации и репликации.
Теория, касающаяся роли иммунологического статуса в развитии опухолей человека, подтвердилась только для опухолей человека вирусного генеза — большинства злокачественных лимфом и саркомы Капоши. У больных, которым была произведена пересадка органа и которые получали иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития злокачественной лимфомы и саркомы Капоши. Риск развития этих форм опухолей также чрезвычайно высок у больных с различными другими формами приобретенного иммунодефицита и в первую очередь у больных СПИДом и ВИЧ-инфицированных.
Различие антигенной структуры опухолевых клеток и аутологичных нормальных клеток является основой для их распознания и элиминации двумя эффекторными системами защиты организма против опухолей: а) врожденного иммунитета (естественного, неспецифического иммунитета) и б) приобретенного специфического противоопухолевого иммунитета. Эффекторные системы неспецифической естественной резистентности распознают и отторгают опухолевые клетки независимо от экспрессии на них специфических опухолевых антигенов, в то время как распознание опухолевой клетки Т-лимфоцитами как "чужого" при развитии специфического противоопухолевого иммунитета связано более всего со специфическими трансплантационными опухолевыми антигенами или их аналогами, экспрессируемыми на клеточной мембране. Специфически противоопухолевый иммунитет связан с Т-клетками, распознающими опухолевые антигены, в тех случаях, когда эти антигены презентируются. В опытах in vitro было установлено, что различные типы антигенов в опухолях человека действительно могут распознаваться Т-лимфоцитами, однако обнаружение некоторых из этих антигенов в нормальных органах и тканях человека, т. е. их тканеспецифический характер, отсутствие доказательств их участия в индукции противоопухолевого иммунитета делают сомнительными перспективы успешного применения их в профилактике или лечении онкологических больных.
Иммунорегуляторные сигналы возникают при участии цитокинов, сек-ретируемых эффекторными и опухолевыми клетками и работающих по типу локальных ростовых факторов позитивного и негативного действия. Получение рекомбинантных цитокинов не только привело к настоящему прорыву в исследовании биологической функции и передачи сигналов, но также сыграло важнейшую роль в клинической онкологии. Применение цитокинов можно рассматривать как один из вариантов неспецифической иммунотерапии. Такие цитокины, как ИЛ-2, позволили культивировать линии и клоны цитотоксических Т-клеток, узнающие опухолевые антигены.
Исследования в области эпидемиологии рака показали, что факторы образа жизни и окружающей среды являются основной причиной развития 90—95 % злокачественных опухолей человека. По данным Международного агентства по изучению рака, около 80 веществ, сложных смесей и профессиональных факторов являются канцерогенными для человека. При этом причиной 30-35 % всех опухолей человека является курение. Подтверждена роль онкогенных вирусов и некоторых бактерий и паразитов в этиологии рака. К доказанным канцерогенным факторам окружающей среды относятся ультрафиолетовая и ионизирующая радиация. В этиологии ряда злокачественных опухолей человека важную роль играют факторы питания.
Таким образом, процесс канцерогенеза является результатом воздействия на человека множества различных факторов, как экзогенных, так и эндогенных. Переход от одной стадии в другую (последующую или предыдущую) также происходит в результате взаимодействия этих факторов, которые могут как способствовать, так и противодействовать этому процессу.
Предлагаемая вниманию читателей книга посвящена различным аспектам канцерогенеза и состоит из глав, освещающих основные направления исследований в этой области.
Книга «Канцерогенез» предназначена в качестве руководства по фундаментальным исследованиям в онкологии для широкого круга медицинских работников, биологов, студентов и аспирантов, работающих в этой области.


Оглавление книги

«Канцерогенез»

  1. Эпидемиология и этиология злокачественных новообразований
  2. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения
  3. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках
  4. Химический канцерогенез
  5. Вирусный канцерогенез и роль вирусов в возникновении опухолей человека
  6. Гормональный канцерогенез
  7. Морфогенетические реакции клеток и их нарушения при опухолевой трансформации
  8. Эндогенные модуляторы канцерогенеза
  9. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы к терапии
  10. Опухолевые антигены и противоопухолевый иммунитет (врожденный и приобретенный)
  11. Иммунология опухолей человека
  12. Практические выходы молекулярной генетики
  13. Механизмы лекарственной устойчивости опухолевых клеток

Рекомендуемая литература

скачать книгу «Канцерогенез»


Предыдущие книги

Теоретические основы самостоятельных занятий физической культурой - Матузов Л.Е. - Учебное пособие
Медицина неотложных состояний - Никонов В.В. - Избранные клинические лекции (4 тома)
Биоинформационные возможности микроорганизмов - Хачатрян В.
Запоры у детей - Мельникова И.Ю.
Нарушения теплового баланса у новорожденных детей - Иванов Д.О.
Добавить комментарий

Оставить комментарий

Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив