Канцерогенез - Заридзе Д.Г.

Скачать бесплатно книгу: Канцерогенез, Заридзе Д.Г.

Год выпуска: 2004

Автор: Под ред. Д.Г. Заридзе

Жанр: Онкология

Формат: PDF

Качество: OCR

Описание: Канцерогенез — сложный многостадийный процесс, для реализации которого необходимо несколько, последовательных генетических событий. Злокачественная опухоль развивается в результате клональной экспансии клеток, которые приобретают селективное преимущество в росте вследствие одного или нескольких изменений в геноме клетки.
Тот факт, что злокачественные опухоли редко возникают de novo и что им предшествуют предраковые изменения, из которых с той или иной степенью вероятности может развиться злокачественная опухоль, был известен давно. В результате гистологических и цитологических исследований и наблюдений за больными с доброкачественными опухолями и пролиферативными, диспластическими поражениями, как, например, аденоматозные полипы толстой кишки и дисплазия шейки матки, было показано, что из них с высокой степенью вероятности развивается интраэпителиальный, а затем и инвазивный рак.
Экспериментальные исследования, касающиеся индукции опухолей с применением химических канцерогенов, привели к созданию в 60-х годах концепции инициации и промоции. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую. На стадии же промоции в клетке происходят процессы, приводящие к экспрессии опухолевого фенотипа, т. е. превращению инициированной клетки в опухолевую. Процесс возникновения и отбора новых клонов опухолевых клеток в организме лежит в основе прогрессии опухоли (теория Foulds), идущей в сторону усиления злокачественных свойств опухолевых клеток. Прогрессия включает автономизацию роста и возникновение метастатической активности.
Открытие генов и их продуктов, участвующих в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток и играющих ведущую роль в формировании опухоли, стало переломным этапом в понимании механизмов канцерогенеза. К этим генам в первую очередь относятся протоонкогены и гены-супрессоры, структурные изменения, гиперэкспрессия или потеря которых приводит к нарушению контроля нормального клеточного роста, дифференцировки и пролиферации и в конечном счете к злокачественной трансформации клетки. За последнее время были идентифицированы и клонированы десятки онкогенов и генов-супрессоров, а также других не входящих в эти две группы генов, которые участвуют в прогрессии и метастазировании опухоли. Злокачественная опухоль развивается в результате инакцивации генов-супрессоров и активации онкогенов. Накопление этих изменений приводит к прогрессивному изменению фенотипа клеток. На основании математического моделирования процесса канцерогенеза у человека было высказано предположение, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 3 до 7 независимых случайных событий. Например, при раке толстой кишки происходит инактивация генов-супрессоров (АРС, МСС, р53 и DCQ и активация протоонкогена К-ras, причем некоторые из этих изменений обнаруживаются на ранних стадиях, т. е. в аденоматозных полипах, а другие  —   на более  поздних стадиях канцерогенеза и прогрессии опухоли. Изучение наследственных синдромов, таких как, например, семейная ретинобластома и аденоматозный полипоз толстой кишки, показало, что первой ступенью процесса канцерогенеза могут быть наследуемые терминальные мутации в генах Rb и АРС. Однако для развития злокачественных опухолей необходимы дополнительные генетические изменения в соматических клетках. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений повышается при нарушениях, ведущих к генетической нестабильности, т. е. при нарушениях работы систем, поддерживающих целостность генома.
В развитии злокачественной опухоли важную роль играют и эпигенетические процессы, которые приводят к изменению фенотипа, но не сопряжены с нарушением последовательностей ДНК. К ним относится метилирование ДНК. Ряд веществ, вызывающих метилирование ДНК, являются доказанными канцерогенами для лабораторных животных.
Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, но может быть связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме клетки. Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к воздействиям, вызывающим повреждения их генома. В них также увеличивается вероятность спонтанных мутаций, так что пролиферация эмпирически может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза.
Важное значение в процессе канцерогенеза имеет приобретаемое трансформированными клетками свойство ухода от апоптоза, т. е. присущего нормальной клетке механизма клеточного самоубийства. Уход от апоптоза повышает жизнеспособность трансформированной клетки, делает ее менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям. К важнейшим приобретенным свойствам опухолевой клетки принадлежит их способность стимулировать неоангиогенез, т. е. формировать новые кровеносные и лимфатические сосуды.
Открытие теломеразы — фермента, удлиняющего концы линейных хромосом, и роли этого явления в процессе формирования опухоли является одним из наиболее значимых в области фундаментальной онкологии. В связи с тем что примерно 85 % опухолей человека обладают теломеразной активностью, можно утверждать, что реакция теломеразы участвует в канцерогенезе, следовательно, ингибирование (репрессия) теломеразы должно уменьшать вероятность развития опухоли.
Канцерогенные вещества принято делить на генотоксичные и негенотоксичные. Генотоксичные канцерогены взаимодействуют с клеткой чаще всего через метаболиты, которые ковалентно связываются с клеточными белками и ДНК и образуют аддукты. Описаны аддукты ДНК со многими канцерогенными веществами, а именно с ПАУ, ароматическими аминами, N-нитрозосоединениями и афлатоксином В1. Аддукты канцерогена с ДНК отличаются друг от друга своими мутагенными и канцерогенными свойствами. Кроме того, важное А значение имеет концентрация того или иного аддукта в тканях-мишенях. Канцероген-ДНК-аддукты выводятся из организма спонтанно или в результате репарации ДНК.
К негенотоксичным канцерогенам относятся вещества, неспособные ковалентно связываться с ДНК и образовывать аддукты. К ним относятся промоторы двухстадииного канцерогенеза, пестициды, гормоны, волокнистые материалы и т. д. Эти вещества, как правило, неспособны сами трансформировать клетки, и их канцерогенность скорее всего связана с созданием условий для преимущественного роста клеток ранее трансформированных или спонтанно, или в результате воздействия генотоксического канцерогена.
Причиной развития некоторых форм опухолей как у животных, так и у человека является вирусная инфекция. Описано несколько возможных механизмов канцерогенеза, вызываемого вирусами: а) протоонкоген содержится в вирусном геноме и интегрируется в клетку; б) вирус не содержит онкогена, однако интеграция его геномного материала в клетку приводит к нарушению регуляции экспрессии клеточных генов; в) вирусный геном персистирует в виде эписомальных или интегрированных копий, и экспрессия вирусного гена приводит к активации клеточных последовательностей, которые ответственны за пролиферацию. В результате экспериментальных и эпидемиологических исследований ряд вирусов признаны канцерогенными для человека.
Открытие феномена индивидуальной чувствительности к канцерогенным воздействиям, обусловленной наследственными особенностями организма, способствовало пониманию процесса канцерогенеза как результата взаимодействия эндогенных и экзогенных факторов (Nature and Nurture). Генетические изменения, которые наследуются и с высокой вероятностью приводят к развитию рака, обычно выражаются в мутациях одного аллеля гена-супрессора. Идентифицирован ряд генов-супрессоров, врожденные мутации которых приводят к развитию наследственных и семейных форм злокачественных опухолей. К ним относятся ген ретинобластомы (Rb), при мутации которого развивается врожденная форма ретинобласто-мы; ген-супрессор р53, врожденные мутации которого являются причиной синдрома первично-множественных опухолей Ли-Фраумени; ген адено-матозного полипоза толстой кишки (APQ и некоторые другие. Частота наличия этих мутаций среди населения крайне невелика, не более 1-5 случаев на 100 000 живорожденных младенцев. В то же время по признаку предрасположенности к развитию рака, которая определяется генами, ответственными за метаболизм канцерогенных веществ, их активацию, детоксификацию и репарацию ДНК, население полиморфно. Неблагоприятный фенотип может встречаться у 30-50 % населения. Важную роль в метаболизме канцерогенных веществ играют ферменты цитохрома Р-450, которые активируют целый ряд канцерогенных веществ. Влияние на процесс канцерогенеза оказывают ферменты, которые определяют способность ДНК к репарации и репликации.
Теория, касающаяся роли иммунологического статуса в развитии опухолей человека, подтвердилась только для опухолей человека вирусного генеза — большинства злокачественных лимфом и саркомы Капоши. У больных, которым была произведена пересадка органа и которые получали иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития злокачественной лимфомы и саркомы Капоши. Риск развития этих форм опухолей также чрезвычайно высок у больных с различными другими формами приобретенного иммунодефицита и в первую очередь у больных СПИДом и ВИЧ-инфицированных.
Различие антигенной структуры опухолевых клеток и аутологичных нормальных клеток является основой для их распознания и элиминации двумя эффекторными системами защиты организма против опухолей: а) врожденного иммунитета (естественного, неспецифического иммунитета) и б) приобретенного специфического противоопухолевого иммунитета. Эффекторные системы неспецифической естественной резистентности распознают и отторгают опухолевые клетки независимо от экспрессии на них специфических опухолевых антигенов, в то время как распознание опухолевой клетки Т-лимфоцитами как "чужого" при развитии специфического противоопухолевого иммунитета связано более всего со специфическими трансплантационными опухолевыми антигенами или их аналогами, экспрессируемыми на клеточной мембране. Специфически противоопухолевый иммунитет связан с Т-клетками, распознающими опухолевые антигены, в тех случаях, когда эти антигены презентируются. В опытах in vitro было установлено, что различные типы антигенов в опухолях человека действительно могут распознаваться Т-лимфоцитами, однако обнаружение некоторых из этих антигенов в нормальных органах и тканях человека, т. е. их тканеспецифический характер, отсутствие доказательств их участия в индукции противоопухолевого иммунитета делают сомнительными перспективы успешного применения их в профилактике или лечении онкологических больных.
Иммунорегуляторные сигналы возникают при участии цитокинов, сек-ретируемых эффекторными и опухолевыми клетками и работающих по типу локальных ростовых факторов позитивного и негативного действия. Получение рекомбинантных цитокинов не только привело к настоящему прорыву в исследовании биологической функции и передачи сигналов, но также сыграло важнейшую роль в клинической онкологии. Применение цитокинов можно рассматривать как один из вариантов неспецифической иммунотерапии. Такие цитокины, как ИЛ-2, позволили культивировать линии и клоны цитотоксических Т-клеток, узнающие опухолевые антигены.
Исследования в области эпидемиологии рака показали, что факторы образа жизни и окружающей среды являются основной причиной развития 90—95 % злокачественных опухолей человека. По данным Международного агентства по изучению рака, около 80 веществ, сложных смесей и профессиональных факторов являются канцерогенными для человека. При этом причиной 30-35 % всех опухолей человека является курение. Подтверждена роль онкогенных вирусов и некоторых бактерий и паразитов в этиологии рака. К доказанным канцерогенным факторам окружающей среды относятся ультрафиолетовая и ионизирующая радиация. В этиологии ряда злокачественных опухолей человека важную роль играют факторы питания.
Таким образом, процесс канцерогенеза является результатом воздействия на человека множества различных факторов, как экзогенных, так и эндогенных. Переход от одной стадии в другую (последующую или предыдущую) также происходит в результате взаимодействия этих факторов, которые могут как способствовать, так и противодействовать этому процессу.
Предлагаемая вниманию читателей книга посвящена различным аспектам канцерогенеза и состоит из глав, освещающих основные направления исследований в этой области.
Книга «Канцерогенез» предназначена в качестве руководства по фундаментальным исследованиям в онкологии для широкого круга медицинских работников, биологов, студентов и аспирантов, работающих в этой области.


Оглавление книги

«Канцерогенез»

  1. Эпидемиология и этиология злокачественных новообразований
  2. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения
  3. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках
  4. Химический канцерогенез
  5. Вирусный канцерогенез и роль вирусов в возникновении опухолей человека
  6. Гормональный канцерогенез
  7. Морфогенетические реакции клеток и их нарушения при опухолевой трансформации
  8. Эндогенные модуляторы канцерогенеза
  9. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы к терапии
  10. Опухолевые антигены и противоопухолевый иммунитет (врожденный и приобретенный)
  11. Иммунология опухолей человека
  12. Практические выходы молекулярной генетики
  13. Механизмы лекарственной устойчивости опухолевых клеток

Рекомендуемая литература

скачать книгу «Канцерогенез»


Предыдущие книги

Добавить комментарий

Оставить комментарий

Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив