Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов - Беспалов А.Ю. - Практическое пособие
Год выпу
ска: 2000
Автор: Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э.
Жанр: Фармакология, наркология, психология
Формат: PDF
Качество: OCR
Описание: Бурное развитие психо- и нейрофармакологии в последние 10-15 лет обусловлено несколькими факторами. Во-первых, разработка методов качественного и количественного анализа специфического связывания фармакологических лигандов в середине 1970-х годов материализовала понятие «рецептор» и открыла практически неограниченные перспективы для поиска и характеристики новых рецепторов.
Дальнейшее развитие молекулярной биологии и фармакологии, давшее возможность клонирования генов, контролирующих экспрессию рецепторных белков, идентифицировать системы вторичных и третичных внутриклеточных посредников, опосредующих эффекты активации рецепторов, позволило еще более приблизиться к осознанию многообразия и полифункциональности рецепторов.
Во-вторых, высокотехнологичные методы анализа избирательности взаимодействия химических веществ с биологическими субстратами привели к появлению большого количества биологически активных веществ, селективно связывающихся с определенными подтипами рецепторов.
В-третьих, по мере накопления данных о неоднородности анатомического распределения различных рецепторов появилась возможность фармакологического контроля активности конкретных областей и проекций мозга.
Пристальное внимание в последнее время привлекает нейромедиаторная система, использующая в качестве посредников возбуждающие аминокислоты, такие как глутамат и аспартат. В отечественной литературе по этой проблеме был опубликован ряд обобщающих работ (Дамбинова, 1989; Лапин, Рыжов, 1989; Петров и соавт., 1997; Раевский, 1989). Вместе с тем объем информации по фармакологии глутаматергической системы, растет настолько быстро, что необходимость нового анализа имеющихся данных и рассмотрения перспектив дальнейших исследований стала очевидной. Наиболее хорошо изучен подтип глутаматных рецепторов, который назван по имени одного из селективных агонистов, N-метил-о-аспартата (NMDA). В первой главе настоящей книги детально рассмотрен NMDA-рецепторный комплекс как потенциальная мишень действия лекарственных средств. Акцент сделан на классификации глутаматных рецепторов, строении и основных физиологических функциях NMDA-рецепторного комплекса, которые во многом определяют нейро-и психотропные свойства антагонистов NMDA-рецепторов.
Несмотря на значительный терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторов (глава 2; судорожные расстройства, ишемические поражения головного мозга, нейродегенеративные заболевания, хронические болевые синдромы и др.), существует ряд факторов, лимитирующих клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов (психотомиметический и аддиктивный эффекты, расстройства памяти, развитие толерантности).
Известно, что NMDA-рецепторный комплекс имеет сложную надмолекулярную структуру с несколькими связывающими участками, и у антагонистов, действующих на различные участки этого комплекса, побочные эффекты выражены неодинаково. Данные сравнительной фармакологии антагонистов NMDA-рецепторов свидетельствуют о том, что определенные подклассы антагонистов не только лишены большинства негативных эффектов, присущих типичным антагонистам NMDA-рецепторов (например фенциклидину), но и могут найти применение для лечения и профилактики подобных нарушений, вызываемых представителями других классов фармакологических средств (например наркотическими анальгетиками).
В главах 3-5 представлены сведения об участии глутаматергической системы в механизмах формирования лекарственной толерантности и зависимости. Хотя клинических данных еще недостаточно, экспериментальные работы, выполненные на животных, убедительно свидетельствуют, что антагонисты глутаматных рецепторов угнетают развитие толерантности и сенситизации к различным психоактивным веществам, а также блокируют проявления лекарственного абстинентного синдрома и способны предотвращать рецидивирование наркоманий.
Несмотря на присутствие глутаматных рецепторов в больших количествах практически во всех областях мозга, применение антагонистов этих рецепторов может оказывать достаточно специфическое избирательное воздействие. Полученные нами экспериментальные данные позволили предположить наличие нескольких психофизиологических механизмов, которые, с одной стороны, подтверждают возможность получения положительного клинического эффекта от применения антагонистов NMDA-рецепторов (например концепция «внутрилекарственного обусловливания», модифицированная теория обучения типа «стимул-реакция»), а с другой, являются поводом для пересмотра подходов к разработке лекарственных средств на основе веществ, блокирующих глутаматергическую передачу.
Настоящая работа предназначена как для исследователей, работающих в области экспериментальной нейро- и психофармакологии, так и для клиницистов, которым представленные данные могут служить отправной точкой для планирования клинических испытаний и поиска новых направлений применения антагонистов глутамат-ных рецепторов.
Отметим, что антагонисты глутаматных рецепторов не получили еще широкого клинического применения, разрешены лишь несколько препаратов (мемантин, декстрометорфан). Возможно это обусловлено отсутствием единой общепринятой концепции, которая определяла бы цели и задачи поиска и применения антагонистов глутаматных рецепторов. Результаты клинических испытаний последних 3-4 лет показали, что дальнейшее продвижение антагонистов глутаматных рецепторов в медицинскую практику определяется тем, насколько быстрым и успешным будет создание подобной концепции. Авторы попытались систематизировать имеющиеся данные и сформировать цельное представление о психофармакологическом профиле последствий блокады глутаматергической передачи.
Эксперименты, результаты которых представлены в книге, выполнены в отделе психофармакологии Института фармакологии им. А В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова в рамках ГНТП России «Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении», отраслевых научно-исследовательских программ Минздрава РФ № 621 «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы» и № 739 «Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике», грантов от Национальных институтов здоровья США (DA-01442, NIDA INVEST Fellowship № 3096, FIRCA №R03TW00714, контракт №N01MH30003), Голландской организации в поддержку научных исследований (NWO-07-13-087), а также при поддержке фармацевтических компаний «Новартис» («Сандоз» Швейцария), «Синтелабо» (Франция), «Мерц+Ко.» (Германия), «КоСенсис» (США), «Пфайзер» (США).
Содержание книги
«Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов»
NMDA-рецепторный комплекс как потенциальная мишеньдействия лекарственных средств
Классификация глутаматных рецепторов
Строение NMDA-рецепторного комплекса
- Субъединицы NMDA-рецепторов
- Основные связывающие (распознающие) участки NMDA-рецепторного комплекса
- Трансмембранный ионный канал, ассоциированный с NMDA-рецепторным комплексом
Основные физиологические функции NMDA-рецепторного комплекса
- Регуляция нейрональной возбудимости и клеточная смерть
- Статическая пластичность
Распределение NMDA-рецепторов в ЦНС
Системы вторичных посредников
- Кальций
- Протеинкиназы
- Арахидоновая кислота
- Оксид азота (NO)
Эндогенные лиганды
Возможные причины патологической активности NMDA-рецепторного комплекса
Классификация антагонистов NMDA-рецепторов
- Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов
- Блокаторы канала, ассоциированного с NMDA-рецептором
- Антагонисты стрихнин-нечувствительного глицинового рецептора
- Антагонисты полиаминового рецептора
Нейро- и психотропные свойства антагонистов NMDA-рецепторов
Судорожные расстройства
Ишемий головного мозга
Нейродегенеративные заболевания
- Болезнь Паркинсона
- Хорея Гентингтона
- Боковой амиотрофический склероз
- Болезнь Альцгеймера и расстройства памяти и обучения
Антидепрессантная активность
Анксиолитические свойства
Боль и хронические болевые синдромы
- NMDA-рецепторы и физиологические механизмы болевой чувствительности
- Спинальные механизмы болевой чувствительности
- Супраспинальные механизмы болевой чувствительности
- Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов
- Острая (фазная) боль
- Хроническая (тоническая) боль
- Анальгетическая активность комбинации антагонистов NMDA-рецепторов и опиатных анальгетиков
Факторы, ограничивающие клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов
- Психотомиметический и аддиктивный потенциал
- Первично-подкрепляющие свойства
- Дискриминативные стимульные свойства
- Реакция электрической самостимуляции мозга
- Условнорефлекторная реакция предпочтения места
- Возможные пути ослабления психотомиметического и аддиктивного потенциала антагонистов NMDA-рецепторов
- Расстройства внимания и сенсомоторный дефицит
- Развитие толерантности
- Нейротоксическое действие
Лекарственная толерантность и NMDA-рецепторы
Опиатная толерантность
- Механизмы опиатной толерантности
- Клеточные механизмы фармакодинамической толерантности
- Условнорефлекторная (ассоциативная) толерантность
- NMDA-рецепторные механизмы опиатной толерантности
- Толерантность к опиатной анальгезии
- Толерантность к эффектам фентанила и других опиатных агонистов
- Толерантность, вызванная нефармакологической стимуляцией
- Ассоциативная толерантность
- Экспрессия толерантности
- Острая толерантность
- Отсроченное введение антагонистов NMDA-рецепторов
- Толерантность к другим эффектам опиатов
Толерантность к эффектам других психоактивных веществ
Теоретическое обоснование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов
- Внутриклеточные механизмы адаптации
- Системная теория боли
- Концепция «внутрилекарственного обусловливания»
NMDA-рецепторные механизмы лекарственной зависимости
Нейрональные механизмы формирования зависимости
Роль ассоциативных (условнорефлекторных) факторов в формировании лекарственной зависимости
Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на формирование опиатной зависимости
Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на лекарственный абстинентный синдром
- Опиатнаязависимость
- Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома
- Сенситизация к опиатным антагонистам
- Зависимость от других нейроактивных веществ
Обоснование применения антагонистов NMDA-рецепторов для лечения лекарственной зависимости
Подкрепляющие свойства наркотиков и NMDA-рецепторы
Мозговая система «награды»
Первично-подкрепляющие свойства наркотиков
- Реакция внутривенного самовведения
- Реакция электрической самостимуляции мозга
Вторично-подкрепляющие свойства наркотиков
- Реакция условнорефлекторного предпочтения места
- Реакция электрической самостимуляции мозга
- Условнорефлекторное восстановление угашенной реакции внутривенного самовведения
- Условнорефлекторная локомоторная активность
Сенситизация (обратная толерантность)
Теоретическое обоснование влияния антагонистов NMDA-рецепторов на подкрепляющие свойства наркотиков
Стриарные механизмы памяти и обучения: поиск универсального механизма подкрепления на поведенческом уровне
Принцип образования связи «стимул-реакция»
Гностические модули в стриатуме
Долговременные изменения в глутаматергических синапсах стриатума
Гностические модули и феномен «перепрограммирования» стриарных проекций
Взаимодействие дофамина и глутамата
Лимбико-моторная интеграция и проблема частного и целого
Ожидание «награды» и «запускающий механизм»
«Запускающий механизм»: дофамин или глутамат?
Регуляция «запускающего механизма»
Альтернативное подкрепление и адъюнктивное поведение
Новизна стимулов
Основные поведенческие феномены в свете предлагаемой модели
- Угашение
- Латентное торможение
- Рефлекс на запаздывание
- Внешнее (латеральное) торможение
- Избирательность образования связей «стимул-реакция»
Регуляция активности гностических модулей
Идеальная экспериментальная модель для анализа вклада глутаматергической системы в формирование аддиктивного поведения
Заключение
Терапевтическая безопасность
Формирование и экспрессия патологических процессов
Продолжительная низкоуровневая стимуляция NMDA-рецепторов
Универсальные механизмы, обосновывающие клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов
Стратегические и тактические принципы поиска клинически эффективных антагонистов NMDA-рецепторов
Литература
скачать книгу: «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецептров»